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Eine beliebte Forschungsstrategie der pharmazeutischen Industrie ist das systematische Durchsuchen von Molekülbibliotheken auf Wirkstoffkandidaten⇒Wikipedia, die z. B. therapeutisch interessante Enzyme hemmen. Molekülbibliotheken⇒Wikipedia enthalten hunderte bis hundertausende unterschiedlicher Substanzen aus unterschiedlichsten Quellen. Sie können im Labor synthetisiert oder aus natürlichen Quellen, z. B. Pflanzen, Bakterien oder Pilzen, gewonnen worden sein. Im Zusammenhang mit dem letzten Punkt stehen viele Diskussionen um die Erhaltung der Biodiversität der Erde und den Schutz der genetischen Vielfalt, aber auch um die Nutzung und Verteilung der Gewinne, die auf diese Weise erzielt werden⇒Wikipedia.
Amphibien werden seit einigen Jahren weltweit durch eine meist tödlich verlaufende Pilzinfektion bedroht⇒Wikipedia. Der Pilz stammt vermutlich aus Afrika und ist wahrscheinlich durch den Export von Krallenfröschen, die in der ersten Hälfte des letzten Jahrhunderts für Schwangerschaftstests verwendet wurden⇒Wikipedia, weltweit verbreitet worden.
Ein vermögender Froschzüchter, dem der Erhalt der natürlichen Amphibienpopulationen am Herzen liegt, hat Finanzmittel zur Verfügung gestellt, um einen neuen Wirkstoff gegen die Pilzkrankheit zu finden. Er hat dazu die Nutzungsrechte an einer Moleküldatenbank erworben, die über 64960 Substanzen enthält, die überwiegend aus verschiedenen Pflanzenteilen aufgereinigt worden sind. Er finanziert zusätzlich alle Experimente, die der Identifikation einer therapeutisch möglichst wirksamen Substanz zur Enzymhemmung dienen. Sie sind einer der Forscher, die die Herausforderung angenommen haben.
Mit Ausnahme der unter "Realer Hintergrund" geschilderten Ausgangspunkte sowie der Michaelis-Menten-Enzymkinetik sind alle Inhalte, Zusammenhänge, Substanzen und Enzyme dieser Simulation fiktiv.
Finden Sie in der Molekülbibliothek eine Substanz, die eine hohe Wirksamkeit besitzt! Eine solche Substanz muß den Pilz beeinträchtigen, soll dem Frosch jedoch nicht schaden.
Geben Sie hier eine Zahl zwischen 1 und 64960 ein. Jede Zahl steht für eine Substanz in der Molekülbibliothek. Der genaue Name der Substanz, die Sie jetzt untersuchen, wird nun am Anfang jeder Seite angezeigt. Es kann jederzeit eine neue Substanz ausgewählt werden.
Sie müssen den Inhibitortyp und die scheinbare maximale Reaktionsgeschwindigkeit sowie Michaelis-Menten-Konstante für jedes der beteiligten →Enzyme in Anwesenheit der gewählten Substanz bei der Konzentration bestimmen, die Sie therapeutisch einsetzen wollen. Dazu geben Sie die gewünschte Substrat- und Substanzkonzentration als reinen Zahlenwert (ohne Dezimalstellen) ein und wählen die gewünschte Einheit. Dezimalzahlen, z. B. 1,35 nM, können in der nächstkleineren Einheit angegeben werden (1350 pM). Die kleinste einsetzbare Konzentration beträgt 1 pM, die höchste Substratkonzentration 1 M, die höchste Substanzkonzentration 5 mM. Die Experimente erfolgen bei Raumtemperatur.
Als Ergebnis erhalten Sie für jedes →Enzym die Anfangsgeschwindigkeit pro Unit. Die Messungen sind mit einem gewissen Meßfehler behaftet. Geschwindigkeiten unter 10 pmol pro Minute und Unit können nicht bestimmt werden.
Aus didaktischen Gründen kommen als Vereinfachung nur kompetitive und nicht-kompetitive Inhibitoren vor. Nicht jede Substanz ist ein starker Hemmstoff für jedes Enzym, so daß auch sehr kleine, schwerer zu messende Effekte auftreten können. Eine sinnvolle Auswahl der experimentellen Konzentrationen ist dann besonders wichtig.
Wenn Sie alle Enzymdaten aus den erhaltenen Meßwerten errechnet haben, können Sie Ihre Ergebnisse prüfen lassen. Geben Sie die Daten ein und senden Sie sie ab. Einen Namen oder Pseudonym müssen Sie nicht angeben, er ist lediglich für einen eventuellen Eintrag in die →Bestenliste bestimmt. Wenn Sie dieses Feld frei lassen, werden die Ergebnisse nur geprüft, es erfolgt jedoch keine Eintragung. Die therapeutische Konzentration kann mit einer Genauigkeit von vier Stellen angegeben werden.
Sie erhalten eine Rückmeldung ob, bzw. welche Ihrer Daten korrekt sind. Wenn alle Daten richtig sind, werden eine →therapetische Wirksamkeit berechnet sowie Lineweaver-Burk-Diagramme für jedes Enzym dargestellt (grün: ohne Inhibitor; rot: mit Inhibitor; blau: physiologische Substratkonzentration).
Ist die therapeutische Wirksamkeit besser als der für die untersuchte Substanz bereits in der Bestenliste hinterlegte Wert oder sind Daten zu dieser Substanz noch nicht vorhanden, so werden Ihre Daten in der Bestenliste eingetragen, sofern Sie zuvor einen Namen oder Pseudonym angegeben haben.
Die Bestenliste enthält zu jeder bereits untersuchten Substanz einen Eintrag mit der bislang besten →therapetischen Wirksamkeit sowie dem Forscher, der diese Daten geliefert hat. Sie ist gleichzeitig eine Datenbank, in der mit einem Klick auf die Substanznummer die Daten in Diagrammform (grün: ohne Inhibitor; rot: mit Inhibitor; blau: physiologische Substratkonzentration) präsentiert werden.
Die Molekülbibliothek wurde durch theoretische Vorüberlegungen so zusammengestellt, daß die enthaltenen Substanzen vermutlich eines von drei strukturell sehr ähnlichen Enzymen des Pilzes (Pilzenzym X, Y und Z) angreifen. Da die drei Enzyme in unterschiedlichen Stoffwechselwegen vorkommen, wird der Pilz durch die Beeinträchtigung jedes einzelnen Enzyms bereits geschädigt.
Trotz sorgfältiger Auswahl dieser Zielenzyme gibt es bei Fröschen ein strukturell ebenfalls ähnliches Enzympaar (Froschenzym a und b), das durch die Substanzen der Molekülbibliothek unerwünscht beeinträchtigt werden könnte. Da die beiden Froschenzyme jedoch die gleiche Reaktion katalysieren, kann der Ausfall von einem zumindest teilweise durch das andere kompensiert werden.
Die therapeutische Wirksamkeit beschreibt, wie gut eine Substanz in der gegebenen Konzentration als Frosch-Medikament wirkt. Der Hemmeffekt wird für die physiologische Substratkonzentration berechnet (Frosch: 10 µM, Pilz: 1 µM). Die therapeutische Wirksamkeit kann Werte von -100% bis +100% annehmen. 0% entspricht dem Effekt, der ohne Behandlung eintritt. 100% entspricht einem idealen Wirkstoff, der alle drei Pilzenzyme komplett hemmt und die beiden Froschenzyme nicht beeinflußt. Negative Werte bedeuten, daß der Schaden für den Frosch überwiegt, bei -100% werden die Froschenzyme komplett gehemmt und die Pilzenzyme nicht beeinflußt.
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